一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰医学审计科学家组的 van Zeijl 全面性对癌症的（从新）专门设计病患进行时了管理系统综述，文章发此表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于癌症，其发病百余人仍大幅放缓，迄今 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年存活能力分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年存活能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，动手术仍是病患的基石，但无论如何革新术式，意味着运用做动手术都很难进一步提较高存活能力，必需能用专门设计病患方法。

管理系统靶向病患和特异性疗法已被断定有效性，科学家者参考资料了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切掉癌症的就其 II/III 期医学，以评估（从新）专门设计病患对避险癌症的。

专门设计病患

专门设计病患的医学主要集中所在移转到淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活能力 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，部份医学针对避险 II 期病征或 IV 期病征。病患方式以外化学疗法、特异性病患、介导、乙型肝炎、抑止 CTLA-4 病原体、抑止 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 类似物（参见图 1）。

图 1 癌症管理系统病患的发展

1． 化学疗法

尽管加成百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性癌症的准则病患建议书，中所位存活为 5.6～11 年初。由于既往科学家样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学家。

2． 特异性病患

特异性疗法是通过作用做病征特异性管理系统、增强特异性反之亦然来对抑止乳癌，课题现锥形很差。由于癌症是特异性原性最强的乳癌之一，近数十年该课题科学家广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被审批用做专门设计病患，2011 年开始特异性检查点类似物随之兴起，这些特异性疗法有更较高的加成百余人、更少的无病存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 介导

IFNa 病患中所期癌症的功效并未赢取断定，FDA 审批 IFNa 用做专门设计病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 测试（RCT），该测试表明较高剂量 IFNa 很难拉长无入院存活（RFS）和 OS，但该科学家的样本量相比较极小（n = 280）且科学家表明制剂致癌很强。之后的 RCTs 和其他科学家都未能断定 IFNa 能拉长远期无移转到存活（DMFS）和 OS。

该制剂发挥作用争议的另一个原因就是其相当严重的致癌作用相当严重减低了病征的存活低质量。预见科学家应致力于识别管理系统得益于于 IFN 病患的亚组人群，以不必要无获益人群接受不必要的病患。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和胃溃疡型病征的 RFS 和 DMFS。

此表 1 早就进行时或已启动的避险癌症专门设计病患的 III 期医学

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b依此观察性科学家起始站OS, RFS, QoL, 致癌平衡锥形态R启动整整20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹抑止病毒

依此1年较高剂量私营化IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡锥形态

C

启动整整

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

管控

3 年伊匹抑止病毒

依此

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡锥形态

F

启动整整

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母抑止病毒

依此

1 年较高剂量私营化 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡锥形态

R

启动整整

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

管控

1 年帕母抑止病毒

依此

CPA

起始站

OS, RFS

平衡锥形态

R

启动整整

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹抑止病毒和CPA比如说纳武抑止病毒

依此

1 年纳武抑止病毒和CPA比如说伊匹抑止病毒

起始站

OS, RFS

平衡锥形态

C

启动整整

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

依此

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 稳定性

平衡锥形态

C

启动整整

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

管控

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

依此

CPA

起始站

OS, RFS, 稳定性

平衡锥形态

C

启动整整

2018

备注

R-应征，C-关闭，F-启动，PEG-聚乙二醇化，IFN-介导，

OS-总存活，RFS-无入院存活，QoL-存活病患

2) 乙型肝炎

癌症乙型肝炎可其才会持续性的特异性加成以阻止移转到。癌症细胞核此隐含独有的就其抑止原，最理想的乙型肝炎是能包含所有就其抑止原供抑止原递呈细胞核（APC）识别管理系统并其才会充分的特异性反之亦然。一时期抑止原差异性和其才会的特异性依赖性相比较较弱，此时乙型肝炎似乎更多地发挥作用。

利用自体细胞核造成了的乙型肝炎是类似的个体化病患，但制备这些乙型肝炎耗时很长，这给同种当是乙型肝炎的课题留下了自由空间。既往医学表明迄今的同种当是乙型肝炎的欠佳，有些甚至似乎毒害，而自体乙型肝炎现锥形很差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突锥形细胞核（DC）病患 III/IV 期术后病征，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病征无病存活且高曾达 50% 的病征存活。

3) 抑止 CTLA-4 病原体

细胞核致癌 T 细胞核就其抑止原 4（CTLA-4）是特异性检查点受体类似物，CTLA-4 结合 APC 能依赖性 T 细胞核功能，进而动摇病征自身的特异性加成。伊匹抑止病毒可以阻断 CTLA-4 作用，推动 T 细胞核再造和增殖。医学医师须要警惕伊匹抑止病毒的不良加成，最类似的妨碍加成以外咳嗽、结肠炎、内分泌管理系统副加成（如垂体机能与日俱增、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅表明伊匹抑止病毒显著提较高 III-IV 期病征中所位 OS，28.5% 的病征哮喘赢取了控制。因此欧陆制剂该委员才会（EMA）于 2011 年审批伊匹抑止病毒用做 III 和 IV 期不能切掉癌症病征的病患。迄今有数项医学仍在进行时，以科学家不同剂量伊匹抑止病毒针对不同应于病征的。

4) 抑止 PD-1 病原体

程序性失踪受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核此表面会的 T 细胞核共依赖性受体。正常人组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后很难依赖性可能会的特异性反之亦然，维持特异性耐受。癌症细胞核此隐含 PD-L1 很难依赖性 T 细胞核再造和增殖，抑止 PD-1 病原体很难阻断这一作用。

相比伊匹抑止病毒，抑止 PD-1 病原体的不良加成较少发生但致癌相当，主要的不良加成以外咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、心肌与日俱增以及红肿、瘙痒症等面部致癌加成。

2015 年 EMA 审批抑止 PD-1 病原体纳武抑止病毒和帕母抑止病毒用做病患不能切掉的 IIIc 和 IV 期癌症，月初 FDA 审批联合课题纳武抑止病毒和伊匹抑止病毒病患中所期癌症。科学家断定纳武抑止病毒显著提较高 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后研究团队积极开展了数项就其医学相比较抑止 PD-1 病原体与抑止 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 病原体用做可切掉中所期癌症病征的，迄今测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 类似物

大约 50% 的癌症病征发挥作用 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。作用做的选择性腺苷 BRAF 通过作用做丝裂原再造受体腺苷（MAPK）通路在内分泌中所发挥关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路南岸的酪氨酸腺苷。

科学家表明 BRAF 类似物威罗菲尼和曾达拉菲尼很难肇因 III-IV 期 BRAF 基因突变的病征造成了强烈的反之亦然，但 6～8 年初后病征才会浮现耐药性和哮喘进展，这种耐药性部份是由于 BRAF 再作用做或 MEK 基因突变（参见图 2）。

联合课题 BRAF 类似物和 MEK 类似物很难拉长 PFS 和 OS，增加加成百余人。类似的制剂副加成以外关节痛、疲惫、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 类似物还能肇因容损害，如红肿、光敏、可能会角化，甚至面部。

图 2 BRAF 类似物发生耐药性的原理

从新专门设计病患

从新专门设计病患不仅能改善虚拟的HRS，还能提较高动手术切掉百余人和暂时性控制百余人，其很难通过数据分析加成和术后病理进行时评估，对从新专门设计病患不反之亦然的病征可以改用更合适的管控。避险癌症的从新专门设计病患还处在一时期阶段，以特异性病患兼有，以外介导、抑止 CTLA-4 病原体、抑止 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，就其医学仍在进行时中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批用做病患中所期癌症。T-VEC 很难在细胞核中所复制并肇因这些细胞核造成了肝细胞核-巨噬细胞核集落肇因突变（GM-CSF），当这些细胞核氢化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）专门设计病患在中所期癌症的很差引来了广泛的关切，大家都在翘首欣慰 III 期医学的检验结果，鉴于前期测试观察到的妨碍事件相当严重影响病征生活低质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要赞许存活低质量的评估。

查看张成地址

编辑： 汪宇慧